高原低氧致高原人群藥代動力學(xué)特征不同，如何匹配高原低氧特征用藥是國際藥學(xué)界一直以來的一項(xiàng)重大攻關(guān)難題。近日，由青海大學(xué)教授李向陽等專家學(xué)者歷經(jīng)二十年、依賴四項(xiàng)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目完成的《高原低氧環(huán)境中藥代動力學(xué)和藥物代謝酶研究及核受體調(diào)控機(jī)制》課題，首次破解并明確了相關(guān)問題，瑞士《藥理學(xué)前沿》、美國《高原醫(yī)學(xué)雜志》、美國《臨床治療學(xué)雜志》等十多個國際專業(yè)學(xué)術(shù)刊物陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)研究成果。

　　2020年12月30日，課題經(jīng)青海省科技廳組織專家質(zhì)詢、鑒定，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。該項(xiàng)成果將造福全球數(shù)千萬高原居民及旅居者。

　　近年來，人類高原活動日益頻繁，從平原地區(qū)到高原旅游、經(jīng)商、體育訓(xùn)練、國防、基建的人越來越多，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年到青藏高原旅游的人數(shù)達(dá)到9000萬。另外，全球有3800萬人長期生活在高原地區(qū)。平原機(jī)體急進(jìn)高原后形成急性缺氧并幾乎不可避免地面臨高原反應(yīng)甚至高原疾病，關(guān)注高原急救、高原地區(qū)駐防和救災(zāi)官兵的防護(hù)及高原常住人群的個體化用藥，逐漸成為醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究人員的關(guān)注重點(diǎn)。在高原環(huán)境中，研究藥物代謝酶的特點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制，以及如何對急進(jìn)高原和久居高原人群進(jìn)行合理有效的用藥將是未來研究的熱點(diǎn)。

　　“我們采用高效液相色譜（HPLC）技術(shù)，測定不同時間段血藥濃度，開展高原低氧條件下磺胺甲噁唑、二甲雙胍和對乙酰氨基酚的藥代動力學(xué)研究以及高原地區(qū)漢族和藏族體內(nèi)利多卡因的藥代動力學(xué)研究。研究表明，高原低氧環(huán)境中，磺胺甲噁唑、二甲雙胍、對乙酰氨基酚和利多卡因的代謝減慢。”李向陽介紹，項(xiàng)目實(shí)施以來，團(tuán)隊(duì)除了對高原低氧環(huán)境中的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究以外，還對高原低氧環(huán)境中CYP450和NAT2酶活性及表達(dá)以及高原低氧環(huán)境中核受體對CYP450和UGT1A1的調(diào)控作用做了深入研究。項(xiàng)目共發(fā)表論文51篇，其中SCI論文13篇，中文核心期刊論文38篇。

　　評審組認(rèn)為，該項(xiàng)研究的重大突破點(diǎn)在于課題組利用青藏高原獨(dú)特的地理?xiàng)l件，將高原醫(yī)學(xué)和藥物代謝學(xué)相結(jié)合，建立高原低氧實(shí)際環(huán)境中藥物代謝研究方法，首次發(fā)現(xiàn)高原低氧條件下藥物的體內(nèi)代謝明顯減慢，提出了“藥物的代謝動力學(xué)應(yīng)該重新評估，給藥劑量應(yīng)該適當(dāng)調(diào)整”的高原地區(qū)臨床用藥方案，對高原地區(qū)臨床合理用藥將產(chǎn)生重大影響。該項(xiàng)研究在國際上首次提出了“高原低氧環(huán)境中藥物代謝酶CYP450活性和表達(dá)的改變是藥物代謝動力學(xué)改變的主要因素”這一重要學(xué)術(shù)理論觀點(diǎn)，首次合理解釋了高原低氧條件下藥物代謝動力學(xué)特征發(fā)生改變的原因，具有源頭創(chuàng)新性；該項(xiàng)研究首次探討了高原低氧條件下核受體PXR和CAR對CYP450的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，提出“高原低氧環(huán)境中核受體PXR和CAR介導(dǎo)藥物代謝酶CYP450轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響藥物代謝動力學(xué)發(fā)生改變”的新機(jī)理，對全面解釋高原低氧環(huán)境中的藥物代謝具有啟示作用；該項(xiàng)研究創(chuàng)建的“高原自然環(huán)境—生理生化指標(biāo)—藥物代謝動力學(xué)—藥物代謝酶—核受體”綜合研究模式，為國際高原藥物代謝研究提供了示范和思路。

　　李向陽表示，從社會效益看，項(xiàng)目創(chuàng)建了“高原自然環(huán)境—生理生化指標(biāo)—藥物代謝動力學(xué)—藥物代謝酶—核受體”的高原低氧影響藥物代謝的綜合研究模式，推動高原醫(yī)學(xué)和藥物代謝學(xué)科交叉研究與合作，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，培養(yǎng)研究團(tuán)隊(duì)和高端創(chuàng)新人才，構(gòu)建了高原低氧環(huán)境藥物代謝研究創(chuàng)新平臺，促進(jìn)高原低氧環(huán)境藥物代謝創(chuàng)新研究，形成高原低氧環(huán)境藥物代謝研究示范，提出了“藥物的代謝動力學(xué)應(yīng)該重新評估，給藥劑量應(yīng)該適當(dāng)調(diào)整”的高原地區(qū)臨床用藥方案，提出“高原低氧環(huán)境中核受體PXR和CAR介導(dǎo)藥物代謝酶CYP450轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響藥物代謝動力學(xué)發(fā)生改變”的重要學(xué)術(shù)理論。項(xiàng)目增強(qiáng)高原地區(qū)的臨床安全用藥研究和應(yīng)用能力，引領(lǐng)精準(zhǔn)化、個體化醫(yī)療，實(shí)現(xiàn)高原環(huán)境藥物代謝領(lǐng)域創(chuàng)新資源及服務(wù)資源的輻射帶動作用。